Sulla rivista Pharmacoepidemiology and Drug Safety (1) è stato pubblicato un articolo sulle segnalazioni spontanee di disturbi muscolo-scheletrici in pazienti esposti a gliptine pervenute al Sistema di Farmacovigilanza spagnolo. Di seguito si riporta un’ampia sintesi dell’articolo.

Nello studio sono state prese in considerazione tutte le segnalazioni spontanee di disturbi muscolo-scheletrici associati all’uso di gliptine (sitagliptin, vildagliptin e saxagliptin), raccolte dalla banca dati del sistema di farmacovigilanza spagnolo, fino a Maggio del 2012. Sono stati esclusi tutti i casi con disturbi muscolo-scheletrici, che facevano parte di un altro processo sistemico.

Risultati

Sono pervenute 332 segnalazioni spontanee di ADR attribuite alle gliptine (208 coinvolgevano sitagliptin, 115 vildagliptin e 9 saxagliptin).

Le reazioni muscolo-scheletriche erano riportate in 34 segnalazioni (27 con sitagliptin, 6 con vildagliptin ed 1 con saxagliptin) cioè il 10,2% di tutte le segnalazioni da gliptine.

In 22 casi (64,7%) si trattava di donne ed in 12 casi (35,3%) di uomini.

Sebbene nessun paziente sia stato ricoverato in ospedale come conseguenza dell’ADR, la terapia con la gliptina è stata sospesa in 22 casi su 34 per intolleranza e/o persistenza dell’ADR.

Le 34 segnalazioni descrivevano 45 ADR muscolo-scheletriche tra cui mialgia (13 casi), dolore alle estremità (10), artralgia (9), debolezza muscolare (4), rigidità alle articolazioni (2) e spasmi muscolari (2), così come dolore cervicale, lombalgia, gonfiore alle articolazioni, disturbi muscolo-scheletrici e poliartrite (1 ciascuno). Soltanto un paziente aveva una storia precedente di osteoartrite.

In 18 pazienti, l’uso di gliptine fu considerata la sola causa di disturbi muscolo-scheletrici, mentre nei rimanenti 16 casi, l’informazione fornita non era considerata sufficiente ad escludere cause alternative. Due pazienti ebbero un rechallenge positivo.

In 26 casi su 34, la gliptina fu considerata l’unico farmaco sospettato (in 20 casi sitagliptin, in 5 vildagliptin ed in 1 saxagliptin). Il periodo di latenza variava da 2 giorni a 5 mesi.

Sette pazienti erano in trattamento da lungo tempo con statine e ricevettero una prescrizione concomitante di gliptine. Le statine includevano atorvastatina (4 pazienti), simvastatina (2) e pravastatina (1). Questi sette pazienti cominciarono un trattamento con sitagliptin (6) e vildagliptin (1). Il periodo di latenza variava da 1 a 15 giorni.

In 3 casi su 7, le ADR si sono risolte dopo la sospensione della gliptina (non è noto se le statine sono state sospese). In un altro caso, il sitagliptin era stato prescritto 6 giorni prima della rosuvastatina. In questo caso, le reazioni muscolo-scheletriche si sono manifestate 34 giorni dopo e il paziente guarì solo dopo la sospensione della terapia con gliptina.

In conclusione, sebbene le reazioni muscolo-scheletriche non siano state gravi nella maggior parte dei casi, i due terzi dei pazienti ha sospeso il trattamento, una situazione con conseguenze cliniche e psicologiche per un paziente con una condizione cronica. Inoltre, questa serie di casi suggerisce che i disturbi muscolo-scheletrici potrebbero manifestarsi precocemente nei pazienti che in trattamento con le statine, un’ipotesi che potrebbe essere confermata con una serie più dettagliata di segnalazioni.

Bibliografia

1. Tarapués M, et al. Association of musculoskeletal complaints and gliptin use: review of spontaneous reports. Pharmacoepidemiol Drug Saf 2013; 22: 1115-8.

Lo scopo di tale studio è stato quello di valutare il tasso di reazioni di ipersensibilità ogni 100.000 prescrizioni di fluorochinoloni su un campione rappresentativo di soggetti che hanno necessitato di cure ai pronto soccorsi americani.

Tali reazioni sono state rilevate utilizzando il National Electronic Injury Surveillance System – Cooperative Adverse Drug Event Surveillance system (2004-2010) insieme alla valutazione delle prescrizioni mediche del IMS Health (2004-2010). Le reazioni a loro volta sono state classificate in base alla severità (lievi, moderate e severe).

Il National Electronic Injury Surveillance System – Cooperative Adverse Drug Event Surveillance (NEISS-CADES) system include1659 casi di accesso al pronto soccorso per reazioni di ipersensibilità dovute ai fluorochinoloni nel periodo compreso tra il 2004 e il 2010.

Sono stati esclusi tutti quei casi in cui era coinvolto più di un farmaco (n=187) o una formulazione non orale (n=29); sono stati esclusi inoltre tutti i casi imputabili a gemifloxacina (n=12) e ofloxacina (n=9) in quanto numeri troppo esigui per poterli proiettare in modo affidabile alle stime nazionali. Non sono stati riscontrati casi imputabili alla norfloxacina.

Dei 1422 casi rimasti le reazioni di ipersensibilità ascrivibili a fluorochinoloni erano così suddivise:

469 da ciprofloxacina
505 da levofloxacina
448 da moxifloxacina.

Le caratteristiche cliniche e demografiche dei pazienti erano sovrapponibili per i 3 fluorochinoloni causa di reazione di ipersensibilità.

In base alla severità, le reazioni sono state anche classificate in lievi (63%), moderate (31%) e severe (6%). Tra le reazioni avverse severe sono stati segnalati 2 casi di sindrome di Stevens-Johnson (1 attribuita a ciprofloxacina e 1 a levofloxacina) ed un caso di eritema multiforme attribuito all’uso di moxifloxacina.

La percentuale di reazioni legata all’uso di fluorochinoloni con l’uso concomitante di altri farmaci è risultata simile per tutti e tre i farmaci ed i ricoveri a causa delle reazioni di ipersensibilità sono stati abbastanza rari (6%). I dati sulla mortalità non sono conosciuti in quanto non è un outcome misurato dal NEISS-CADES, così come mancano spesso i dati riguardanti la dose, l’indicazione terapeutica e la durata del trattamento.

In base alle stime nazionali americane, tra il 2004 il 2010 le prescrizioni dispensate di fluorochinoloni ammontava a 236,9 milioni (IC 95% 236.882.377 – 236.954.618). In quel periodo di tempo, il fluorochinolone più prescritto risultava essere la ciprofloxacina, seguita da levofloxacina e moxifloxacina (10,3%).

Proiettando i dati ottenuti si è stimato che gli accessi ai pronto soccorsi americani per reazioni di ipersensibilità dovuta ai fluorochinoloni tra il 2004 e il 2010 siano stati 102.684 (IC 95% 81.026-124.342) senza differenze statisticamente significative tra i 3 farmaci. Stratificando le reazioni per severità si è vista una lieve prevalenza (non statisticamente significativa) di reazioni moderate-severe per moxifloxacina e levofloxacina rispetto alla ciprofloxacina.

Rapportando le stime nazionali per accessi in pronto soccorso per reazioni di ipersensibilità e le stime riguardo le prescrizioni dispensate è stato calcolato il rischio relativo (RR), con tali risultati:

moxifloxacina 141,3 accessi/100.000 prescrizioni (IC 95% 99,9-182,7)
levofloxacina 40,8 accessi/100.000 prescrizioni (IC 95% 31,5-50)
ciprofloxacina 26,3 accessi/100.000 prescrizioni (IC 95% 20,8-31,9).

È stata osservata una differenza statisticamente significativa tra moxifloxacina rispetto a levofloxacina e ciprofloxacina, mentre non è stata evidenziata tra levofloxacina e ciprofloxacina.

Il rischio assoluto di reazione di ipersensibilità da fluorochinoloni era di 44 accessi/100.000 prescrizioni (IC 95% 34,8-53,3).

Il rischio relativo di reazioni di ipersensibilità di qualsiasi grado di severità per la moxifloxacina è stato 3,5 (IC 95% 2,2-4,7) e 5,4 (IC 95% 3,4-7,3) volte più alto rispetto a, rispettivamente, levofloxacina e ciprofloxacina.

Stratificando per tipo di reazione (lieve o moderato-severa), la probabilità di sviluppare reazioni moderate-severe a seguito del trattamento con moxifloxacina e con levofloxacina, rispettivamente, era 7,4 volte (IC 95% 4,4-10,4) e 2 volte (IC 95% 1,3-2,7) superiore rispetto alla ciprofloxacina.

Per le reazioni di grado lieve, il rischio relativo di sviluppare reazioni di ipersensibilità associato a moxifloxacina è risultato 4,5 volte (IC 95% 2,6-6,4) superiore alla ciprofloxacina. La differenza tra ciprofloxacina e levofloxacina non è risultata invece statisticamente significativa.

In sintesi

I risultati di questo studio indicano che i fluorochinoloni possono causare reazioni di ipersensibilità che necessitano di accesso al pronto soccorso. Il tasso di reazioni di ipersensibilità associato alla moxifloxacina è risultato superiore rispetto alla levofloxacina ed alla ciprofloxacina.

Ivan Lo Giudice. Dipartimento di Medicina Clinica e Sperimentale. Università di Messina

Bibliografia

Jones SC, et al. US-based emergency department visits for fluoroquinolone-associated hypersensitivity reactions. Pharmacoepidemiol Drug Saf 2013 Aug 20. doi: 10.1002/pds.3499.